科学家成功融合哺乳动物的染色体 自然界中通常需要一百万年时间

在自然界中，染色体的进化变化可能需要一百万年的时间，但是科学家们最近报告了一种新的可编程染色体融合技术，该技术成功地创造了在实验室中发生百万年进化规模的基因变化的小鼠。这些发现可能阐明了染色体重排–由每个父母提供的数量相等的结构化基因的整齐束，它们排列并交换或混合特征以产生后代–如何影响进化。

在《科学》杂志上发表的一项研究中，研究人员表明，哺乳动物的完整染色体的可编程连接程是可能的。他们成功地创造了一种具有新颖和可持续的核型的实验室家鼠，对染色体重排如何影响进化提供了关键的见解。

研究共同第一作者、中国科学院动物研究所和干细胞与生殖生物学国家重点实验室研究员李治琨说：“经过100多年的人工繁殖，实验室家鼠一直保持着标准的40个染色体核型–或一个生物体的染色体全貌。然而，在更长的时间范围内，由染色体重排引起的核型变化很常见。啮齿类动物每百万年就会积累3.2-3.5种染色体重排，而灵长类动物在每百万年也会积累1.6种染色体重排。”

据李治琨说，即使是很小的变化也会产生巨大的影响。在灵长类动物中，这1.6种变化是人类和大猩猩之间的区别。大猩猩有两条不同的染色体，而人类有两条合并的染色体，人类祖先的染色体之间的易位导致了大猩猩的两条不同的染色体。单独来看，融合或重排可能导致染色体缺失或额外的染色体，以及儿童白血病等疾病。

虽然染色体的一贯可靠性对于学习事物在短时间内的运作方式很有用，但李治琨认为，工程修改的能力可能会丰富整个千年的遗传学认识，包括如何纠正重排或畸形的染色体。其他科学家已经成功地改变了酵母中的染色体，但将该技术转移到哺乳动物的努力却失败了。

中国科学院动物研究所博士后、北京干细胞与再生医学研究院的共同第一作者王立宾表示，挑战在于这一过程需要从未受精的小鼠胚胎中提取干细胞，这意味着这些细胞只有一对染色体。

在二倍体细胞中有两组染色体，它们排列在一起，协商产生的生物体的遗传学。这被称为基因组印记，当一个显性基因被标记为活跃，而一个隐性基因被标记为不活跃时就会发生。这个过程可以被科学地操纵，但在以前的哺乳动物细胞的尝试中，这些信息并没有坚持下去。

王立宾说：“在单倍体胚胎干细胞中，基因组印记经常丢失，这意味着关于哪些基因应该活跃的信息消失了，限制了它们的多能性和基因工程。我们最近发现，通过删除三个印记区域，我们可以在细胞中建立一个稳定的类似精子的印记模式。”

如果没有这三个自然印记区，研究人员的工程印记模式就能站住脚，使他们能够融合特定的染色体。他们通过将两条中等大小的染色体–4号和5号–头尾相接，以及两条最大的染色体–1号和2号–以两种方向融合来测试，从而形成了具有三种不同排列方式的核型。

王立宾说：“最初的形成和干细胞分化受到的影响很小；然而，1号和2号染色体融合的核型导致发育停滞。由4号和5号染色体组成的较小的融合染色体成功地传递给了后代。”

与4号和5号染色体融合的小鼠相比，2号染色体融合在1号染色体顶部的核型没有产生任何足月的小鼠幼崽，而相反的排列方式产生的幼崽长成更大、更焦虑、身体更慢的成年小鼠。只有融合了4号和5号染色体的小鼠能够与野生型小鼠产生后代，但其比率远远低于标准实验室小鼠。

王立宾说，研究人员发现，生育能力的减弱是由于染色体重排后分离方式的异常造成的。他解释说，这一发现证明了染色体重排在建立生殖隔离方面的重要性，这是一个新物种出现的关键进化标志。

“一些工程小鼠表现出异常行为和产后过度生长，而其他小鼠则表现出繁殖力下降，这表明尽管遗传信息的变化是有限的，但动物染色体的融合可能产生深远的影响，”李治琨说。“利用印记固定的单倍体胚胎干细胞平台和实验室小鼠模型中的基因编辑，我们通过实验证明了染色体重排事件是物种进化的驱动力，对生殖隔离很重要，为哺乳动物的DNA大规模工程提供了一条潜在途径。”